Ревматоидный артрит актуальность проблемы

Проблемы ревматоидного артрита в xxi столетии

Ревматоидный артрит актуальность проблемы

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК, 2015, том 85, № 8, с. 744-754

С КАФЕДРЫ ПРЕЗИДИУМА РАН

Б01: 10.7868/80869587315080204

Ещё столетие назад главной угрозой для здоровья человека считались инфекционные заболевания, но с развитием вакцинологии, созданием антибиотикотерапии, общим совершенствованием медицинской практики стало очевидным, что опасность не всегда приходит извне, но зачастую кроется в самом человеческом организме. За последние десятилетия исследования в области иммунологии показали чрезвычайно сложное функциональное устройство иммунной системы и многообразие случаев, когда она начинает работать не на защиту, а во вред организму, вызывая тяжёлые аутоиммунные заболевания. Одним из таких заболеваний является ревматоидный артрит, исследованию и разработке различных методов лечения которого было посвящено сообщение академика Е.Л. Насонова, заслушанное на одном из заседаний Президиума РАН. Вниманию читателей предлагаются текст сообщения и материалы его обсуждения (в изложении).

Проблемы ревматоидного артрита в xxi столетии

Е.Л. Насонов

Иммуновоспалительные (аутоиммунные) заболевания относятся к числу наиболее тяжёлых болезней человека, их частота в популяции приближается к 10%.

Одними из наиболее распространённых в этой группе являются иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ), поражающие взрослых и детей, в первую очередь ревматоидный артрит, а также ювенильные артриты, спондилоартриты и системные заболевания соединительной ткани.

Актуальность проблемы ИВРЗ для современной медицины определяется их высокой частотой в популяции, трудностью ранней диагностики, быстрым развитием инвалидности и неблагоприятным жизненным прогнозом.

Высокий риск преждевременной летальности связан не только с тяжестью самого иммуновоспалительного процесса, но и с развитием широкого спектра коморбидных состояний: кардиоваскулярных, онкологических, интерсти-циального заболевания лёгких и др. Поэтому ревматология в начале XXI в. превратилась в одну из бурно развивающихся областей медицинского знания, эффективно адаптирующую самые пере-

НАСОНОВ Евгений Львович — академик, директор Научно -исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой (НИИР им. В.А. Насоновой).

sokrat@irramn.ru

довые достижения и вносящую большой вклад в прогресс мировой фундаментальной и клинической медицины [1].

Важность исследований ревматоидного артрита (РА) обусловлена не только тяжестью течения и широкой распространённостью этого хронического заболевания, но и тем, что оно представляет собой модель для изучения фундаментальных механизмов патогенеза и подходов к фармакотерапии других социально значимых форм неинфекционных заболеваний. РА отличается наличием широкого спектра относительно специфических генетических дефектов, которые могут приводить к патогенетически значимому разнообразию в профиле синтеза цитокинов, экспрессии сигнальных молекул воспалительного каскада и характере воспалительной инфильтрации синовиальной оболочки сустава. Это определяет вариа-бильность течения и исходов воспалительного процесса у пациентов со сходными клиническими проявлениями заболевания и потенциально может оказывать существенное влияние на эффективность терапии.

Для лечения ревматоидного артрита в начале XXI в. специально разработано более 10 инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) — моноклональные антитела и рекомбинантные белки.

Они ингибируют активность важнейших цитокинов, выработка которых и вызываемые ими реакции в случае РА только усугубляют болезнь, — фактора некроза опухоли (ФНО-а), и интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-17, ИЛ-12/23, а также патологическую активацию Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Многие из этих препаратов успешно применяются в клиниче-

Мембранные/циркулирующие белки лимфоцитов

Цитокины

Т-лимфоциты (СТЬА4)

Абатацепт

В-лимфоциты 20 и BLyS)

Ритуксимаб Белимумаб

Фактор некроза опухоли-а

Инфликсимаб

Адалимумаб

Этанерцепт

Цертолизумаб

Голимумаб

Интерлейкин-6 Интерлейкин-1 Интерлейкин-12/23

Тоцилизумаб Канакинумаб Устукинумаб

RANKL

Деносумаб

Рис. 1. Генно-инженерные биологические препараты, ингибирующие активность различных агентов воспалительного процесса при иммуновоспалительных ревматических болезнях

ской практике во всём мире, в том числе в России [2].

В настоящее время в зависимости от мишени, на которую направлено действие ГИБП, среди них выделяют: ингибиторы ФНО-а (этанерцепт — ЭТЦ, инфликсимаб — ИНФ, адалимумаб — АДА, голимумаб — ГЛМ и цертолизумаб — ЦЗП); ингибитор рецепторов интерлейкина ИЛ-6 — тоцилизумаб (ТЦЗ); анти-В-клеточный препарат ритуксимаб (РТМ); блокатор активации Т-лимфоци-тов абатацепт (АБЦ) (рис. 1). За последние 10 лет российская ревматология накопила уникальный клинический опыт применения ГИБП (открытые многоцентровые исследования, данные Российского регистра больных РА — АРБИТР), подтверждающий их высокую эффективность и приемлемую безопасность у пациентов с тяжёлым РА, резистентных к базисным противовоспалительным препаратам (БПВП) [2, 3].

В патогенезе ревматоидного артрита важнейшее значение имеет ФНО-а — плейотропный ци-токин, обладающий провоспалительной и имму-номодулирующей активностью. Поэтому среди широкого спектра ГИБП ингибиторы ФНО-а занимают особое место.

Препараты этого класса фактически открывают новое направление в фармакотерапии не только РА, но и других ревматических (спондилоартриты, псориатический и ювенильный идиопатический артриты) и неревматических (болезнь Крона, язвенный колит) заболеваний.

Лечение ингибиторами ФНО-а воздействует на многие важнейшие звенья патогенеза РА, включая подавление синтеза медиаторов острофазового воспалительного ответа, деструкции костной и хрящевой ткани, ангиогенеза, блокирование перемещения лейкоцитов в зону вос-

паления, восстановление иммунного гомеостаза, опосредуемое нормализацией функции Т-регуля-торных клеток и др. Ингибиторы ФНО-а подразделяются на три основные структурные категории: моноклональные антитела (мАТ), пегилиро-ванный Fab-фрагмент мАТ и модифицированный рецептор ФНО второго типа — ФНОР2.

В настоящее время НИИР им. В.А. Насоновой располагает данными об эффективности терапии ревматоидного артрита ингибиторами ФНО-а и другими ГИБП у более чем 2 тыс. больных (рис. 2).

Анализ полученных результатов свидетельствует об успешности лечения, проявившейся в достоверном снижении клинико-лаборатор-ных показателей активности ревматоидного воспаления и улучшении качества жизни пациентов.

Однако, как показывает опыт длительного применения ингибиторов ФНО-а в реальной клинической практике, ремиссии удаётся достигнуть менее чем у трети пациентов, ещё треть невосприимчива к терапии.

У части больных, проходящих такое лечение, развиваются нежелательные реакции, приводящие к прерыванию терапии, а некоторые пациенты имеют противопоказания для назначения ингибиторов ФНО-а. Такое положение послужило мощным стимулом для разработки новых подходов к лечению РА, связанных с воздействием на другие патогенетические механизмы.

Среди направлений научных исследований, связанных с разработкой так называемой антици-токиновой терапии, особое внимание привлекает ИЛ-6, обладающий широким спектром биологических эффектов, имеющих при ревматоидном артрите несомненное патогенетическое значение. Упомянутый ранее тоцилизумаб представля-

70 60

50

%

3 40

4 о ю

(3 30

ч о

к

20 10 0

Инфликсимаб Адалимумаб Ритуксимаб Тоцилизумаб Абатацепт Этанерцепт (п = 396) (п = 100) (п = 1239) (п = 202) (п = 51) (п = 188)

П Низкая активность (DA S28 < 3.2) | Ремиссия (DA S8 < 2.6)

Рис. 2. Эффективность терапии генно-инженерными биологическими препаратами, 28—48 недель

ет собой гуманизированные моноклональные антитела (IgG1), направленные в отличие от моно-клональных антител, ингибирующих ФНО-а, не на сам цитокин-мишень, а на мембранную и растворимую формы рецепторов ИЛ-6.

Благодаря этому происходит ингибиция обоих сигнальных путей ИЛ-6 зависимой клеточной активации.

Тот факт, что у многих больных, резистентных к ингибиторам ФНО-а, лечение ТЦЗ приводит к снижению воспалительной активности, свидетельствует о существовании независимых от ФНО-а механизмов патогенеза РА.

В 27 ревматологических центрах России было проведено локальное открытое многоцентровое исследование оценки качества жизни пациентов с умеренной или высокой активностью ревматоидного артрита и неадекватным ответом на базисные противовоспалительные препараты при добавлении к терапии тоцилизумаба (ЛОРНЕТ).

Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности терапии ТЦЗ при тяжёлом РА, резистентном к стандартным БПВП. В ходе специального анализа динамики иммунологических маркеров на фоне применения ТЦЗ было установлено достоверное уменьшение концентрации ревматоидных факторов (РФ) двух классов — М и IgA.

Концентрация антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) не менялась. Уровень антител к цитруллинированному виментину (АМЦВ) достоверно уменьшался на 70% и 82% после начала применения ТЦЗ у пациентов, хорошо реагирующих на лечение.

Установлено, что среди больных РА, достигших ремиссии, регистрируется более высокий исходный уровень АМЦВ, чем у тех пациентов, у которых сохраняется активность заболевания

(р = 0.02). Пациенты с высоко позитивными результатами определения АМЦВ в сыворотке крови с большей вероятностью достигали ремиссии заболевания, чем АМЦВ-негативные обследуемые (ОШ: 18.4, р = 0.03).

Успешное применение ТЦЗ в терапии РА создаёт предпосылки для разработки других препаратов, нацеленных на подавление интерлейкина-6.

В перспективе может быть сформирован новый класс ГИБП — ингибиторы ИЛ-6, что будет не менее важным достижением фармакотерапии воспалительных заболеваний, чем создание ингибиторов ФНО-а [2, 4].

Особый интерес среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития РА, а также других ИВРЗ, представляет изучение дефектов В-клеточной регуляции [3]. Дефекты В-клеточной толерантности приводят к синтезу аутоантител, которые, активируя эффекторные звенья иммунного ответа, индуцируют развитие воспаления и деструкцию тканей ор

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Источник: http://naukarus.com/problemy-revmatoidnogo-artrita-v-xxi-stoletii

Клинико-иммунологические особенности раннего ревматоидного артрита Лысак Наталья Владимировна

Ревматоидный артрит актуальность проблемы

Введение к работе

Актуальность проблемы Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов (Насонова В А, 1997, Сигидин Я А с соавт , 2004, Насонов ЕЛ, 2006)

Проблема точной ранней диагностики РА, неразрывно связанная с изучением ближайших и отдаленных исходов заболевания, в настоящее время особенно актуальна, в связи с возможностью с помощью современных методов лечения затормозить развитие заболевания при условии раннего начала терапии

Учитывая решающее значение первых лет РА в прогрессировании патологического процесса, условно выделено понятие «раннего РА> и предложены клинические критерии для диагностики этой стадии болезни (Emery Р et al, 2002, 2003) Тем не менее, поиск иных ранних клинических критериев остается актуальным, как и оценка специфичности существующих

Одним из принципиальных диагностических подходов на ранней стадии РА может быть выявление иммунных нарушений, свойственных для РА, которые охватывают клеточное и гуморальное звенья иммунной системы (Насонов Е Л и соавт, 1997, 1998, Firestem G S , 1996)

Наиболее перспективными в плане диагностики РА представляется группа антикератиновых антител (АКА), среди которых выделяют «истинные» АКА, реагирующие с аминокислотой белка филлагрина – цитруллином (Schellekens G A et al, 1998) Имеются данные о значительной выявляемое АКА при раннем РА (от 49 до 91%) (Johnson GD et al, 1981, Schellekens G A et al, 1998, Pinheiro G С et al, 2003, Suzuki A et al, 2003), что указывает на возможную роль цитруллин-содержащих эпитопов в патогенезе РА Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду показали схожую с РФ чувствительность при РА и зарекомендовали себя как наиболее

специфический маркер для данного заболевания, однако сведения о частоте выявтения этих антител их диагностической ценности остаются довольно противоречивыми (Копил ов ЕЙ и соавт, 2001, Лапин С В с соавт, 2001, Заводовский Б В с соавт , 2006, Забек Я, 2003, Suzuki A et al, 2003) По-видимому, АЦЦП являются маркером и наиболее тяжелого с клинических позиций течения РА Данные об их связи с ранними клиническими проявлениями болезни часто весьма противоречивы, особенно при длительное га РА менее 6 месяцев, что является весьма актуальным и свидетельствует о необходимоеги дальнейшего исследования этого вопроса

В последние годы предложен важный подход к изучению иммунных реакций, который связан с количественным анализом биохимических изменений в имму некомпетентных клетках, индуцируемых цитокипами Изучаются более сіабильньїе лабораторные маркеры, уровень которых отражает активноюь воспаления и активацию клеточного иммунитета (Насонов Е Л соавт, 2000) Наиболее информативным параметром, отражающим активацию клеточного иммунитета при ряде заболеваний (втом числе РА), является неоптсрин При этом неоптерин лучше коррелирует с клинико-лаборагорными показателями активности и тяжести РА, чем ряд цитокинов (Насонов Е Л соавт, 2000, Степанец О В с соавт, 2003, Hannonen Р et al, 1986, Bonncm ЕМ et al, 1987) В связи с этим представляет особый итерес динамики уровня неоптерина у больных РА на ранних его стадиях, что, возможно, с одной стороны поможет углубить представления о профиле синтеза цигокшюв на данном этапе болезни, с другой – определить его диагностическое значение и роль как маркера прогрессирования эрозивного процесса

Одним из факторов, под влиянием которого осуществляется симуляция синтеза неоптерина, является интерферон гамма – важнейший противовоспалительный цитокин, вырабатываемый Т-лимфоцитами в процессе их активации (Wascher Н et al, 1989, Andert S E et al, 1992) Этому цитокину придаю! особенно важное значение в инициировании

аутоиммунной патологии (Boissier МС et al, 1995) Однако, данные, касающиеся роли ИФ-у в развитии и хронизации воспаления при РА, весьма немногочисленны и неоднозначны Отсутствуют данные, касающиеся изменения ИФ-у у больных РА на ранних стадиях болезни, его диагностического и прогностического значения, что представляется практическим важным, учитывая вероятную роль его в патогенезе РА

Цель и задачи исследования. Цель работы – определить диагностическую и прогностическую значимость клинических и иммунологических показателей (антител к циклическому цитруллиновому пептиду, интерферона-гамма и неоптерина) при раннем ревматоидном артрите Для достижения этой цели решались следующие задачи

  1. Вьивить особенности клинико-лабораторных проявлений при раннем ревматоидном артрите

  2. Определить содержание антител к циклическому цитрулчиновому пептиду, неоптерина и интерферона гамма у больных ранним ревматоидным артритом

  3. Сопоставить клинические проявления и изучаемые иммунологические показатели у этой категории больных

  4. Выявить комплекс наиболее значимых показателей для диагностики раннего ревматоидного артрита

Научная новизна исследования. В результате исследования получены новые сведения о клинических и иммунологических особенностях ревматоидного артрита на ранней стадии

Показано, что дебют иммуновоспалителыгого процесса при РА в большинстве случаев сопровождается увеличением концентрации неоптерина в сыворотке крови, содержания антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП), РФ IgM и IgG, что ассоциируется с увеличением тяжести

клинических проявлений (болевого синдрома и функциональной недостаточности суставов, возникновением анемического синдрома, тромбоцитоза), острофазовым ответом с увеличением синтеза СРВ и ускорением СОЭ, активностью РА и ростом рентгенологического прогрессирования

Особенностью РА на ранней стадии в большинстве случаев является также низкий уровень экспрессии ИФу, что часто сочетается с ростом концентрации антител к циклическому цитру ялиновому пептиду и тяжестью гечения РА по множественности и степени суставного поражения, функциональной недостаточности и рентгенологического прогрессирования

Повышенная экспрессия интерферона гамма у меньшей части больных РА на ранней его стадии оочеіаеіся с меньшим содержанием антител к циклическому цитруллиповому пептиду и более медленной склонностью к прогрессированию патологического процесса

Научно-практическая значимость работы Полученные данные о клинических и иммунологических особенностях ревматоидного артрита на ранней стадии способствуют ) гочнению механизмов развития болезни в ее дебюіе Лракіичееііое значение исследования заключается также в выделении значимых диагностических параметров, использование которых поможет верификации диагноза РА у больных ранним артритом (длительностью менее года) Определен комплекс клинико-лабораторных и иммунологических показателей для прогнозирования течения болезни и темпов прогрессирования деструктивного процесса в суставах у больных РА на ранней стадии болезни

Основные положения, выносимые на защиту.

1 У больных ревматоидным артритом на его ранней стадии (менее года) предикторами высокой активности воспалительного процесса и более быстрого рентгенологического прогрессирования РА являются мужской

поя, пожилой возрасг, высокий уровень активности РА по DAS28, взаимосвязанных с острофазовыми воспалительными и иммунологическими показателями (неоптерином, антителами к циклическому цитруллиновому пептиду, интерфероном гамма)

  1. Диагностически и прогностически информативными для ранней стадии РА являются клинические показатели – давность артрита, уровень утренней скованности в суставах, оценка активности болезни по ВАШ и DAS28, рентгенологическая стадия, общевоспалительные лабораторные – уровень СОЭ, СРВ, эритроцитов и тромбоцитов иммунологические -концентрация неоптерина, антител к циклическому цитруллиновому пептиду, интерферона гамма, ревматоидного фактора IgG

  2. Развитие иммунопатологического процесса на ранней стадии РА сопровождав гея активацией клеточного иммунитета, характеризующегося гиперпродукцией неоптерина, антителообразования (по уровню антител к циклическому цитруллиновому пептиду и ревматоидного фактора), снижением содержания интерферона гамма, что может служить предиктором высокой активности воспалительного процесса и более быстрого рентгенологического прогрессирования поражения суставов у этих больных

Внедрение результатов исследования. Me годики оценки суставного синдрома у больных ранним артритом, активности болезни, функционального состояния при раннем ревмаюидном артрите внедрены в работу кардиологического отделения МУЗ «Сорочинская ЦРБ», ревматологического и терапевтического отделений ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница»

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на VI Межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжского-

Уральского военного округа (г Оренбург, 2005), областной научно-практической конференции ревматологов (г Оренбург, 2006), второй областной научно-практической конференции терапевтов (г Оренбург, 2006), неоднокра гао – на заседаниях областного отделения ассоциации ревматологов России (2004 – 2007 г), VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (г Москва, 2007)

Публикации По геме диссертации опубликованы 11 работ, из них 6 – в центральной печати (из которых 1 – в журнале, рекомендованном перечнем ВАК)

Объем и струкіура диссертации.

Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 тематических глав, включающих материалы, методы, результаты исследования и их обсуждение, а также – выводы и практические рекомендации Работа иллюстрирована диаграммами и 56 таблицами, содержит 4 іслипичеоких примера Указатель литературы включает 227 источников, из них 97 на русском языке, 130 – на иностранном языке

Источник: http://www.dslib.net/klinika-medicina/kliniko-immunologicheskie-osobennosti-rannego-revmatoidnogo-artrita.html

О Суставах
Добавить комментарий